妊娠合并结核病的预防及治疗
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  发布时间：2006-01-08 14:55:56

    近年来，全世界结核病的发生率有所回升，其主要与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染及多重耐药结核杆菌的迅速增长有关。本文就结核与妊娠的相互影响及防治简要综述如下。

    50年代初，有效抗结核药物在临床应用后，结核病的发生率以每年5%的速率递减。但近年来，全世界结核病发生率有所回升，据世界卫生组织的资料，1986?1990年5年间，41.5%的发展中国家和25%发达国家结核病的发生率上升。最近美国疾病控制中心(Center for Disease Control, CDC)报告，美国结核病人增加了20%，其中44%为25?44岁的青壮年，1985?1992年育龄妇女结核病发生率增加到41%[1，2]。人们普遍认为近乎绝迹的结核病现在又成为危害公众健康的一种严重疾病。结核病发生率的增加主要与HIV感染及多重耐药结核杆菌的迅速增加有关。孕产妇这一特殊人群，同样面临结核病的威胁。休 闲 居编辑

    一、妊娠对结核病的影响

    长期以来，关于妊娠对结核病病情及发生率影响看法不一。Robinson等[2]首先提出，妊娠对结核病的自然过程可能有有益的影响，因为孕期子宫增大，膈肌升高，有利于开放性肺结核空洞的闭合。19世纪中期，有学者报告，孕妇的结核病病情随妊娠而加重[3]，此后人们普遍认为，所有患结核病的孕妇均应行人工流产术以终止妊娠。抗结核药物广泛应用前数年，有文献分析了1 000余例孕期结核病患者的资料发现，孕期9%病情有所改善，7%恶化，而84%的病例维持原状；而产后9%病例好转，15%恶化，76%无变化。因此认为，孕期结核病复发与妊娠无关，但产后复发率升高[2]。Warner等[4]报告，淋巴结核在孕期易活动，认为即使已治愈的肺或肺外结核，孕期都可重新发展为活动性结核。也有报告脊髓结核孕期或产后出现截瘫，或孕前无结核病症状及体征而孕期发展为全身严重结核的病例[5]。

    有关孕期初次感染并发展为活动性结核病的资料很少。文献报告，西德孕妇初次感染活动性结核病发生率为92.3/10万，而总体发生率为61.5/10万，相对危险度为1.5[2]。莫斯科1988?1992年孕产妇患结核病的检出率比普通人群高1.5?2倍，且常为活动性肺结核[6]。Espinal等[7]的病例对照研究结果表明，无论有无HIV感染，妊娠或分娩均使活动性结核病发生的危险增加。

    一些学者认为，孕期结核病发生率高及病情加重，与妊娠期细胞调节免疫受到抑制有关，而膈肌上升，肺膨胀减低所致的组织缺氧及呼吸困难，使肺部更易受感染。而产后病情加重，常与膈肌下降，母体消耗有关，但与母乳喂养无关，表明并非乳汁分泌需营养物质增加所致[2]。

    二、结核病对妊娠的影响

    文献报道，患有活动性结核病的妇女妊娠结局不良，可致流产、胎婴儿感染、宫内死亡。围产死亡率高达30%?40%[3]。Jana等[8]为了解活动性肺结核孕妇的围产期结局，选择79例活动性肺结核孕妇为病例组，以年龄、产次，社会经济状况相似的316例正常孕妇为对照组进行比较，结果病例组新生儿出生体重较对照组低215 g(P<0.001)，早产率两组分别为22.8%和11.1%，小于胎龄儿发生率分别为20.2%和7.9%，低体重儿发生率分别为34.2%和16.5%，早产率病例组是对照组的2倍；围产死亡率病例组是对照组的6倍。

    患结核病的孕产妇在产前、产时及产后可将结核菌传染给胎婴儿，引起围产期感染。妊娠期结核杆菌感染胎盘，引起绒毛膜羊膜炎，从胎盘到脐静脉经血源传给胎儿，或经吸入，摄入污染的羊水而感染胎儿。血源性传播可在胎儿肝或肺形成1个或多个原发感染灶，而经羊水感染者则只在肺或肠内形成感染灶。先天性感染病例中，血源性和羊水传播的感染各占一半。产时感染为分娩时吸入或摄入感染的母体生殖道液体而感染。产后感染为新生儿经飞沫吸入结核杆菌，或摄入污染的乳汁，及皮肤粘膜损伤后感染[1，5]。

    早在19世纪初，“先天性结核病”这一术语专门指宫内感染而患结核病的婴儿，但不论是产前、临产或分娩时感染均属此类。实际上，学者们普遍认为“先天性结核病”罕见，常见于某些少数民族或社会群体。1982年前共报道不足300例，自1980年至1994年英文文献共报道31例。先天性结核病的诊断必须符合以下标准之一：(1)结核损伤发生于出生后的第1周内；(2)原发性肝脏多种损害或干酪样肉芽肿；(3)胎盘或母体生殖道有结核杆菌感染；(4)排除了产后感染者。如应用限制性片段长度多态分析技术，从母体内分离出不同类型的耐酸杆菌，则可排除先天性感染[1]。

    围产期结核病受累最严重部位依次是肺(肺坏死，粟粒结核)、肝、脾、肠、肠系膜淋巴结、骨髓、浆膜等处也可见结核病变。患儿可有呼吸窘迫、呕吐、发热、进食差、肝脾肿大、贫血、黄疸、DIC、肝功能衰竭。腹部症状为坏死性小肠结肠炎症状，慢性肺疾患症状。

    三、妊娠期结核病的处理

    妊娠期结核病对母儿有极大危害，但经恰当治疗预后良好。因此，尽早诊断及时治疗至关重要。孕产妇的结核病诊断与普通人群一样，通过病史了解临床表现、皮肤结核菌素试验、X线摄片及痰或其它体液细菌培养、涂片检查来综合判断。但孕妇的诊断易被延误，产科医师须熟练掌握结核病临床症状、体征及筛查方法。因患病孕产妇有时无临床症状，学者们主张对所有孕产妇至少对具有发病高危因素孕妇(来自结核病高发区、居住条件差、拥挤、通风不良、HIV感染、药瘾者等)用Mantoux结核菌素皮肤试验筛查。对于未行孕期检查或产前没有进行过筛查的产妇，于出院前或接触新生儿前应常规摄胸片，现已证明用此法发现了肺结核患者[5]。

    (一)预防性治疗

    用Mantoux结核菌素皮肤试验，按美国胸科协会(ATS)疾病控制中心标准评估，结核菌素试验阳性而无临床症状阶段的预防性治疗，既可防止具有明显临床症状的活动性病例的出现，又可阻止细菌的传播。ATS疾病控制中心建议对结核菌素试验阳性、胸片阴性、具发病高危因素的孕妇，应行预防性治疗，而对无高危因素者应在分娩后给予预防性治疗。治疗方案为异烟肼(INH)每日300 mg和维生素B6每日50 mg同服，至产后3?6个月。已证实INH预访活动性结核病的有效率为60%?90%，甚至高达98%。

    (二)活动性结核病的治疗

    ATS疾病控制中心建议的方案[9]是：INH每日每千克体重5 mg，利福平(RIF)每日每千克体重10 mg，两种药物共同持续服用9个月。如果开始就出现INH耐药，则加用乙胺丁醇(ETH)每日每千克体重5?25 mg，共用8周或直至培养证实细菌对INH、RIF敏感为止。怀疑对INH或RIF耐药者，也可加用吡嗪酰胺(PZA)，每日每千克体重15?30 mg，使用持续时间同上。国际结核病防治组织[9]建议，孕期使用PZA。美国洛杉矶对孕妇结核病的治疗常规使用PZA已多年，未见任何不良后果发生。法国从1981年始，将INH、RIF和PZA作为开始治疗的基本药物，有时加用ETH(对怀疑耐药者)，第二阶段的治疗可用INH和RIF。

    确诊为先天性结核病和产后感染结核的患儿的治疗方案，为最初2个月用INH每日每千克体重10?15 mg, RIF每日每千克体重10?20 mg加用链霉素(SM)每日每千克体重20?30 mg，或EIH每日每千克体重15?25 mg，然后根据病情严重程度INH和RIF继续用4?10个月。有作者认为，婴儿用SM优于ETH，因ETH能引起视神经炎。

    (三)抗结核药物的副作用及处理

    1.INH：临床实践已证实，孕期使用INH是安全的，偶可引起药物性肝炎，甚至是致死性的。有报道预防性治疗时用INH后肝炎发生率为20%，其中致死性的占4.6%。最近报道INH引起肝炎发生率为0.001%。来自加利福尼亚州的1份研究提示，孕产妇使用INH后暴发型肝炎发生率增加2.5倍，死亡率增加4倍[2，5]。印度孕妇丙型肝炎发生率为22%，其中44%在妊娠中晚期发展为暴发型肝炎，事实提示孕期免疫状态改变和激素的变化可能是INH肝脏毒性增加的生理基础。因此，孕期或产后3个月内使用INH者应在用药前、用药过程中，每月检查转氨酶1次。有研究表明，12%孕妇转氨酶可轻度升高，如果升高3倍时应停药，至恢复正常后可重新用药。重新使用的最初3个月应每2周检查1次转氨酶。为减少INH的神经毒性作用可同时加用维生素B6[2,5]。

    2.RIF：尽管理论上RIF发挥的药理作用与抑制DNA依赖性RNA聚合酶有关，但临床证明孕期使用RIF是安全的。Valltzo等研究了446例使用RIF的母亲分娩的胎儿，畸形发生率为3%(以中枢神经系统多见)。另有研究表明，RIF可诱导肝细胞P-450酶系，从而增加激素类避孕药的代谢，致避孕失败[2，3]。

    3.ETH：研究证实，孕期使用ETH是安全的。有文献报道650例孕妇使用ETH后胎儿无不良后果。

    4.PZA：因目前有关孕期使用PZA的资料有限，其致畸性的证据不足，所以只有对INH及RIF耐药者才使用PZA[2，5，6]。

    5.SM：大量临床研究证实，孕期使用SM可引起17%的胎儿第8对颅神经损害，造成前庭损伤甚至失聪。SM与其它氨基糖甙类抗生素在孕期任何时间使用均有毒性，因此，除危及生命的结核病例，且无其它药物替代时方可使用[5]。Snider[10]总结了所有一线抗结核药物的资料发现，其均能通过胎盘，药物在胎儿体内水平可达母体的10%?15%。所有药物均可在乳汁中出现，因此建议：(1)应于服药前哺乳，服药后第一次哺乳应改为人工喂养；(2)由于血清INH水平可达治疗量的20%，为避免其毒性作用，应改为人工喂养。

    (四)耐药问题

    当前治疗的难点是迅速出现的耐药，尤为多重耐药性问题。现代观点认为，多重耐药系指对INH和RIF两种以上抗结核药物耐药。近年发现结核杆菌的RNA聚合酶β亚基编码基因rPOB、核糖体30S亚基肽的编码基因rpsl和DNA解施酶A和B亚基编码基因gyrA和gyrB分别和结核杆菌对RIF类、SM类和喹诺酮类药物的耐药性有关。结核杆菌的这些基因上出现的转换、颠换、缺失和插入突变导致其编码的酶或亚基与药物结合能力的下降而产生耐药[2]。结核病治疗不当，或治疗管理不当是滋生多重耐药的关键。耐药病例死亡率高达50%，与未经治疗的结核病患者死亡率相当[11]。耐药结核病孕妇具有痰培养细菌阴转所需时间长，胸片病变广泛、严重、肺部合并症及死亡率高的特点[2]。既往已接受抗结核药物治疗而现又出现耐药者中，60%是耐药菌株的原发感染[2]。另一研究表明，31%的分离结核杆菌至少对1种药物耐药，13.1%对3种药物均耐药[12]。多重耐药病例近年在迅速增加，对RIF耐药者从1983年的6.9%增至1989年的16%[13]。耐药问题对产科医生是棘手的问题，因治疗耐药结核菌株制剂对母儿损伤较大，必须全面考虑利弊。

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