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胃癌的组织发生 胃癌的组织发生 胃粘膜是由多种不同结构和功能的细胞所构成的一种十分复杂的上皮组织，由此发生的恶性肿瘤一胃癌，其大体形态和组织学类型又多种多样，十分繁杂，并各具特征。那么它们是如何发生的？起源于哪一种细胞？起始部位何在？发 生发展 过程如何？这些问题的解决有赖于进行胃癌组织发生的研究。 休 闲 居编 辑 无论良肿瘤还是恶性肿瘤，在发生发展过程中，其形态和功能都或多或少地表达其起源组织和细胞的特征。据此 ，研究者们通过各种手段和方法（如形态学观察、组织化学和免疫组织化学、放射免疫电镜等），对胃癌的组织发生进行了大量的研究，以便探寻能证明胃癌组织发生的证据和现象，但这一问题迄今尚未完全解决。目前，在胃癌组织发生的研究上，提出不少学说和假设，但还存在着许多分歧和异议，有待于进一步研究和探索。下面仅论述几种较公认的学说和研究趋向。 1. 胃癌的多中心性发生 （一）癌可见于进展期胃癌和早期胃癌。 （1）进展期胃癌的多发癌与中心性组织发生 在对进展期胃癌的研究中，有时于一个胃内可见同时发生两 个或多个互不相连的孤立的癌肿。经组织学观察，这此癌肿的组织学类型各不相同；各癌肿之间无直接连属；在各癌肿之间的切片或艽节段性连续节片内未发现有直接的浸润，亦未见胃壁内 淋巴管癌栓相连。从而证明，这些癌肿都是多中心性发生的。 还有时在对进展期胃癌标本的肉眼检查时，并未见明显的多发癌灶，但是在组织学检查时，在主癌旁发现了早期癌变灶，主要是粘膜癌，有的与主癌相连，有的则是孤立 发生的。只有当主癌癌旁的 粘膜癌是原位发生的而不是由主癌浸润激散而来的，才能证明此胃癌是多中心性发生的，判断的依据是：①早期癌变灶与主癌之间无直接的连续关系，而且癌变仅限于粘膜内甚至粘膜浅层，在粘膜下未发现癌 巢或淋巴管癌栓。②粘膜癌虽与主癌相连，但根据癌变灶的形态可以判断为原位发生的。如癌变灶与相邻的肠上皮 化生或异型增生腺管保存有形态演变的形态，或有的是癌旁粘膜癌与主癌的形态类型有明显不同，或癌变的腺管多呈参差不齐，癌变的细胞分化程度不一。 （2）早期胃癌的多发癌与多中心性组织发生 以对早期胃癌标本的肉眼检查时，可见到明显的两个或两个以上的癌变区，并且互相之间无直接连续，说明这些癌变区是多中心性发生的。 在对早期胃癌的病理组织学观察时，在癌变区 （单个或几个）内可见到多数腺管原位癌变的现象一即多腺管癌变。多腺管原位癌变形成的早期胃癌，在大体形态上往往很广泛，境界不清而且不规则，是一个较特殊的类型，称之为浅表扩散型。 （二）多腺管癌变与胃癌多中心性组织发生 多腺管癌变是胃癌多中心性发生的一个病理组织学概念，根据其形态特点，癌灶内腺管癌变时间并不完全一致，可能有 早有迟，所以也是一种“多时态癌变”。 多腺管癌变及多时态癌变在病理组织学上特点是： ①癌变腺管与相邻的异型增生腺管有时保存形态演变 的依据。②在肠上皮化生腺管（多在腺管底部 水平）或原有或再生腺管的某一水平（腺颈部或胃小凹）发生癌变，而其浅表部及深部还保存着正常上皮。③有的是在主癌癌旁出现分化和形态完全不同的粘膜内癌，也往往是原位发生的早期癌变。④原 位发生的早期癌变腺管往往参差不齐，而且癌变的腺管及细胞分化程度不一。⑤许多原位癌变腺管或灶之间有非癌 或肠上皮化生或异型增生的 腺管间隔。 早期胃癌不仅可以 是多腺管癌变，而且也可以是多时态癌变，此种多中心性癌变比较多见，表现为多个微小癌灶。但当癌肿发展到一定阶段，这些癌灶可能互相融合及扩展，而使多中心性癌变现象被掩盖。即或这样，在进展期胃癌主癌癌 旁粘膜仍可以发现孤立的或连接的早期癌变现象。如果早期癌变 灶与主癌距离较远时，便可发展成为肉眼可见的孤立的多发癌。 对胃癌的多中心性发生的认识有重要的践意义。首先，在胃癌的诊断过程中，无论是X线或胃镜检查，应当有这个概念，不能当发现一个癌灶时就忽视了胃内其它部位的检查，以免有的癌灶被漏掉。在治疗上，一方面在要注意较大的多发癌灶，同时也应考虑到在肉眼上不易判定的多腺管癌变。由于多时态癌变的存在，也应考虑到主癌癌旁粘膜的潜在的癌变区。在胃癌外科手术切除时，将这样的病变部分残留体内将是危险的。 2 Lauren 分型胃癌的组织发生 自1965年Lauren分型法问世以来，逐渐形成了胃癌组织发生的基本观点一“两型胃癌两种起源”，即肠型胃癌起源于肠化生粘膜，弥漫型胃癌起源于胃固有粘膜。 （一）肠型胃癌的组织发生 肠型胃癌比较多见，其分型标准较客观易统一，所以，有关其组织发生的研究也较多深入，目前较公认的看法是此型胃癌起源于胃粘膜的肠上皮化生，其主要依据是： （1）形态学的观察：在光镜下，肠型胃癌癌细胞具有肠上皮化生细胞的一些 形态特征，如癌细胞表面有刷状缘，细胞内无粘液颗粒等。在癌周粘膜性状研究中发现，肠型胃癌的癌旁粘膜存在着广泛的肠上皮化生。在电镜下，观察到肠化生与肠型不典型增生、肠型胃癌细胞超微结构构具有相似性，如肠吸收型癌细胞游离面形成肠型微绒毛，胞浆中无分泌颗粒等。还观察到牌过渡形态的细胞，如一些中度不典型增生细胞与肠化生腺管的增殖细胞十分相似，某些重度不典型增生细胞与分化较好的肠吸收细胞型癌细胞与肠化生上皮细胞出现同一腺管。此外，有人在长年定期随访活检 的胃粘膜中，甚至动态地观察到肠化生上皮经肠型不典型增生发展至肠型胃癌的整个过程。这些形态学的观察结果说明，肠化生与肠型胃癌的组织发生有一定关系。 （2）粘液组织化学和酶学的研究：胃粘膜粘蛋白组织化学研究结果表明，含大量硫粘蛋白的不完全型结肠型肠化生与肠型胃癌的发生有非常密切的关系，被视为重要的癌前病变。组织酶学生化的观察发现，肠型胃癌与肠化生上皮具有同样的酶谱反应，两者均含有较高水平的氨基肽酶、碱性磷酸酶、双糖酶、乳酸脱氢酶、γ-谷氨酰转肽酶和腺苷脱氨酶，而这些酶类不存在或仅微量存在于正常胃粘膜及胃型胃癌组织 中。 （3）免疫组织化学的研究：肿瘤相关抗原标记物的观察发现，肠化生上皮和肠型胃癌的粘膜组织 中CEA的浓度均显著高于正常胃粘膜和胃型胃癌组织。凝集素标记也证实，肠化生上皮和肠型胃癌细胞具有同样的受体，如二者均具有刀豆球蛋白A（Con-A）受体，揭示了二者在细胞膜糖萼分子结构上的相似性。胃粘膜血型物质ABH血型抗原的观察发现，不完全性结肠型肠化生与胃癌组织的血型物质明显减少或消失。 （4）流行病学的研究：流行病学调查发现，肠型胃癌多发生在老年组人群，其发生率随着年龄增加而增高，这和肠化生发生率与年龄的关系是一致的。另外，近年来有些胃癌高发区的胃癌发病率有所下降，主要是肠型胃癌减少，同时肠化生的发病率也在下降。这些结果表明，肠型胃癌与肠化生病变有关。 以上研究结果都证明肠型胃癌与肠上皮化生密切相关，肠型胃癌起源于胃粘膜的肠化生上皮。但也有人提出，肠型胃癌来自腺颈部的干细胞。根据基因活化学说，此种细胞具有胃型和肠型上皮细胞两种基因，在干细胞癌变过程中如具有肠型上皮特性的基因被激活，则形成肠型胃癌。如两型上皮的基因同时被激活，则发展成混合型胃癌。因此，肠型胃癌的组织发生问题还需进一步深入研究。 （二）弥漫型胃癌的组织发生 弥漫型胃癌较肠型胃癌少见，其分型标准比较笼统，包括一大类癌细胞形态差异较大但都呈弥漫性生长的胃癌。因此，其组织发生的研究颇为复杂。 形态学研究发现，弥漫型胃癌癌细胞表面缺乏刷状缘，胞浆内含中性粘液颗粒，PAS染色阳性，细胞形态与胃固有粘膜小凹上皮有一定的相似，在电镜下有的找到恶性主细胞和恶性壁细胞，认为弥漫型胃癌起源于胃固有粘膜，与肠化生无关。 进一步深入的研究发现，弥漫型胃癌中所含的 各种类型的癌细胞其起源各不相同。印戒细胞癌中，既有起源于肠化生细胞的，也有起源于胃体或幽门腺的颈粘液细胞的。新近研究发现，胃粘膜球样异型增生很可能是印戒细胞癌的重要部前病变。粘液细胞癌有人认为是起源于胃腺颈部粘液细胞。胃癌组织中的内分泌细胞来源于内胚屋。栗原稔（1984）在犬实验性胃癌的研究发现，硬癌的发生可能与胃泌素有关。 3 胃癌的干细胞起源学说 随着对胃粘膜上皮细胞动力学、胃癌前病变、微小胃癌以及各种形态胃癌细胞的深入研究，使人们对过去的一些有关胃癌组织发生的学说产生了质疑，也许胃癌的组织起源细胞并不那么复杂，可能都起源于一种细胞一胃腺颈部的原始干细胞。由于原始干细胞具有多向分化的潜能，在加之致癌因素及癌变过程的多样化，而使得最终发生的胃癌呈现了多种多样的形态差异和不同生物学行为。 综合各种资料和研究结果，认为在各种类型胃癌的组织发生上，用胃腺颈部干细胞起源来解释比较合理。干细胞包括两种，即原始干细胞和定向干细胞，癌变过程既可能起始于原始干细胞，也可能起始于定向干细胞。具体过程为：胃腺颈部原始干细胞，当受到致癌因素或促癌因素的作用后，由于基因结构发生改变或基因表达失控，从而引起原始干细胞的增殖和分化。因癌变是一个渐进的由量变到质变的过程，所以干细胞在癌变过程中的不同阶段呈现出不同的分形态，即干细胞一癌前病变一癌。癌前病变双因研究手段和方法的限制，有些已被人们所认识，有些还未被认识。由于胃腺部原始干细胞具有多向分化的潜能，在癌变过程中仍然保留一定的分化能力，可边癌变边分化；它既可向肠定向干细胞方面分化，发展为肠型胃癌，也可以向胃定向干细胞方面分化，发展为混合型胃癌。如果原始干细胞在癌变过程中不再进一步分化或仅部分分化，则在形态和功能上均缺乏胃型和肠型之分化特征，即形成未分化癌或低分化癌，但它们在一定的微环境影响下，仍然可继续分化，原发灶内为未分化癌或低分化癌，而转移灶内为分化较高癌的情况并非少见。此外，癌变也可发生在定向干细胞阶段。胃固有膜的胃定向干细胞发生癌变，可发展为胃小凹细胞癌、颈粘液细胞癌；同样，肠化粘膜中的肠定向干细胞癌变，可发展为吸收细胞癌、杯状细胞癌、嗜银细胞癌及潘氏细胞癌。 4 胃粘膜上皮异型增生癌变 胃粘膜上皮异型增生作为一种重要的胃癌癌前病变而被人们普遍接受，它为研究胃癌的组织发生提供了一些客观的证据。有关这方面的研究，国内中国医科大学肿瘤研究所张荫昌教授等做了大量的工作 |