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帕金森氏病的药物治疗进展 一、概 述： 帕金森氏病(Parkinson’s Disease，PD)，又名震颤麻痹，是一种较常见的神经系统变性疾病，其主要表现是缓慢的逐渐发展的震颤，肌张力强直和动作受限，属于一种退行性疾病。据统计，帕金森病的发病多见于60岁以上人群中，男女之比为2:1，我国约有150万患者。随着我国人口老龄化的趋势，帕金森病的患病率也在增高，所以该病已经成为继脑血管疾病、癫痫之后第三大神经科疾病了，对此应引起广泛重视。休闲 居 编 辑 二、病因和发病机理 病因至今未明。其病理改变是中脑黑质细胞变性，影响了黑质―纹状体多巴胺通路。黑质致密部的色素细胞有合成多巴胺的功能，属于多巴胺能神经元。在正常情况下，这些神经元从血液中摄取左旋酪氨酸，经过细胞酪氨酸羟化酶的作用，转化为左旋多巴，再经脱羧酶的作用转化为多巴胺(DA)，DA从中脑黑质经黑质纹状体束，输送至新纹状体(壳核和尾状核)，产生抑制作用。黑质细胞内储存和释放出的DA。被单胺氧化酶和儿茶酚胺甲基转移酶分解成高香草酸而排除。 在黑质细胞损害过程中，主要生化变化为酪氨酸羟化酶减少，至晚期，多巴胺脱羧酶也减少，导致纹状体内多巴胺减少，因而相对使纹状体的胆碱能神经元活动增强(乙酰胆碱是兴奋性神经递质)。这种乙酰胆碱――多巴胺系统的平衡紊乱，是出现一组锥体外系症状的主要机理。据报导，如果尾状核中多巴胺减少到正常水平的30%以下，则出现PD症状。 许多疾病可引起类似帕金森氏病的表现，统称帕金森综合症，如可见于锰中毒、一氧化碳中毒、脑炎、脑动脉硬化、脑肿瘤、脑梅毒、脑外伤等。有的病因和吸毒有关，药瘾者误用1-甲基-4苯基―1，2，3，6四氢吡啶(MPTP)的度冷丁，或给猿猴注射MPTP，出现酷似PD的症状。在合成含有MPTP的药厂，有PD小流行，锰矿工作及长期饮用井水者亦易发生PD。1979年，美国报导一例23岁男性，用自己合成的度冷丁，该药污染MPTP，用药过量死亡，尸检发现黑质DA神经元严重损害。1982年，一例49岁的药瘾者，因注射自己合成的海洛因而发生PD综合症。 三、治疗手段 帕金森氏病治疗的理论基础主要是恢复乙酰胆硷――多巴胺系统的平衡。 左旋多巴(L-dopa)： 由于DA不能透过血脑屏障，对脑部DA缺乏的替代疗法须应用其前体药物L-dopa。L-dopa在黑质细胞内脱羧成DA而发挥治疗作用。治疗从小剂量开始，最初给125mg口服，每日3次，每隔4-5天增量250mg /d，同时逐渐增加服药次数至每日4-5次，患者的需求量和对副作用的耐受程度个体差异很大，常用的维持量在1.5-4g /d之间。改善肌强直和运动迟缓效果明显，持续用药对震颤、流涎、姿势不稳及吞咽困难亦有效，对轻、中度病情效果较好，重度或老年病人疗效差。 外周循环中，左旋多巴只有1%进入中枢转化成多巴胺后发挥作用。绝大部份的左旋多巴在外周就脱羧变成DA，不但进不了中枢，却刺激外周很多系统内的DA受体而引起不良反应。故左旋多巴的副作用是多方面的。80%的病人可出现消化系统症状，如恶心、呕吐、腹部不适、肝功变化等。属于心血管系统的有心律不齐、直立性低血压等，属于泌尿系统的有尿储留、尿失禁、血尿素氮升高等。有严重内脏疾病或前列腺肥大、狭角青光眼禁用。服用左旋多巴禁用VB6，因B6为脱羧酶的辅酶，会增加左旋多巴的外周脱羧。 复方左旋多巴，有两种： ¬ 左旋多巴(200mg)+苄丝肼(50mg)；- 左旋多巴(100mg)+苄比多巴(10mg)。 左旋多巴用量过多，副作用大，花钱不少，效果不好，目前大部分用复方左旋多巴。美多巴和心宁美两者疗效相仿，胜过单独用左旋多巴。 苄丝肼和卡比多巴为外周多巴胺脱羧酶抑制剂，不易进入中枢，故仅抑制外周的左旋多巴转为多巴胺。因而使循环中的左旋多巴含量增加5-10倍，使进入中枢的左旋多巴增加，可减少左旋多巴用量的75%，可以减少左旋多巴的副作用。左旋多巴、美多巴或心宁美用药后，绝大多数病人都要发生不自主运动、精神症状，“开关”现象，剂未不能运动现象和耗尽效应等，是因病情进展、药效缩短或血药浓度波动所引起。血药浓度高时表现为多动“开”，低时表现为不动“关”。因此近年来提倡控释剂，以保持多巴胺血药浓度的稳定状态，以免发生运动的波动。现有心宁美控释片，又称帕金宁控释片(默沙东制药公司生产)，每片含左旋多巴200mg+卡比多巴50mg。 安坦(Artane),又名苯海索(Benzhexol): 为抗胆硷药，对中枢纹状体胆硷受体有阻断作用，外周抗胆硷作用较弱，约为阿托品的1/10-1/3。此类药可以协助维持纹状体内递质的平衡。然而由于该系统的递质关系较复杂，而且机体已经代偿地降低了乙酰胆硷的合成，进一步拮抗乙酰胆硷的效益不大。主要用于轻症及不能耐受左旋多巴的患者。安坦改善流涎有效，改善震颤明显，对缓解强直及运动迟缓效果差。每次2-4mg，每日3次。副作用有口干、眼花、无汗、排尿不畅等。有青光眼患者禁用。 溴隐亭(Bromocriptine): 是一种麦角多肽类药物。为多巴胺受体激动剂，即能在多巴胺能神经元突触点，直接激动受体。PD晚期，因多巴胺系统广泛缺乏多巴脱羧成多巴胺，此时用左旋多巴或复方左旋多巴可完全无效，而改用溴隐亭可能有效。其优点可概括为：(1)直接作用于多巴胺受体。(2)作用比左旋多巴时间长，半衰期长。(3)耐药性较小。(4)与左旋多巴合用，可减少左旋多巴用量。(5)左旋多巴疗效减退后，仍有疗效，且可减轻左旋多巴引起的多动、开――关现象等。副作用与左旋多巴相似，主要为多动症、嗜睡和精神症状。 金刚烷胺(Amantadine): 进入脑组织后，作用于突触前神经末梢释放多巴胺，或延缓多巴胺代谢。金刚烷胺可用来治疗轻症帕金林氏病，收效迅速，用药后1-10天即可见效，但失效亦快。一般用药4-8周后疗效开始减退，但短时间停止治疗后再用，其疗效可以恢复。与左旋多巴合用可互相加强疗效，可治疗重症病人。副作用有恶心、不宁、失眠、头晕、头痛、足踝水肿、幻觉、精神错乱等。剂量过大可引起抽搐，有癫痫病史禁用。 单胺氧化酶抑制剂B型(MAO-B): 丙炔苯丙胺，又名咪多吡(L-Deprenyl)、司林吉林(Selegiline)。 MAO-B是脑内一种主要胶质酶，神经元与年龄相关性的丧失，且被质细胞替代而导致MAO-B活性，使多巴胺的代谢受到阻断，抑制了多巴胺的降解，延长外源性及内源性多巴胺的作，因而可改善帕金森氏病的症状。咪多吡与左旋多巴合并治疗，可以加强和延长左旋多巴疗效，并可减轻症状波动，使“剂末不能”症状减轻或消失，使肌僵硬现象消失。再有，多巴胺代谢可以产生毒性降解物，如吲哚衍生物、多巴色素、6-OH-DA是极强的神经毒素。咪多吡降低神经元免遭毒性代谢物的危害，经研究显示，还能增加这些神经元消除6-OH-DA等毒素的功能。 以上介绍了六类治疗帕金森氏病的药物，在病人患病的早期，应尽量采用理疗(按摩、水疹等)和医疗体育等，尽量用这些方法来维持日常生活和工作能力，以推迟抗帕金森氏病药物的应用。当病情已经影响日常生活和工作能力时，就需要考虑应用抗帕金森病药物进行治疗。较年轻的帕金森病患者可应用抗胆硷能药物如安坦，以便推迟复方左旋多巴的应用，以延长有效治疗期，但它仅对震颤有效，对强直效果差，所以老年患者最好不用，因为这类药物能导致前列腺增生的患者发生尿潴留，青光眼急性发作和记忆力减退，目前复方左旋多巴，如美多巴等仍是治疗帕金森病最有效的药物。由于帕金森病的病变是不断进行的，任何药物不能阻止它的进程，而左旋多巴治疗是一种替代疗法，它可以补充脑内逐渐减少的多巴胺，适当的补给会改善患者的症状，从而改善患者的生活质量和工作能力。但对75岁以上的高龄老年人，一旦发现帕金森病的症状，就不宜推迟抗帕金森病的药物治疗，应立即开始用美多巴等复方左旋多巴制剂的治疗。 四、帕金森氏病治疗的改进 西班牙研究人员称，西沙比利(胃肠动力药)对左旋多巴的药动学有临床相关作用。20例帕金森病伴慢性便秘和左旋多巴的血浆平均浓度均升高。他们认为西沙比利可增加左旋多巴的吸收，从而改善了视手协调及步态。意大利的研究显示，Cisapride改善了左旋多巴延迟起效或不起效的现象。他们给15例左旋多巴效果波动的患者分别在早晨首次和中午及晚上服左旋多巴前30分钟，给西沙比利各10mg。对12例左旋多巴起效延迟者，平昀提前15分钟。6例左旋多巴阵发性不起效一周发作23次，而用西沙比利加左旋多巴后，这种发作减少为一周内9次。美国研究人员发现，在醒时给有波动的运动反应并有“关”时(患者在某一动作如走路时突然停止)，肌力异常的患者连续输注阿朴吗啡特别有效，可使左旋多巴剂量减半，在阿朴吗啡治疗的3个月中，未发生耐药性。(“中国医学论坛报”1995.6.15)。 阿扑吗啡结构与多巴胺相似，故能模拟多巴胺的作用，可加强左旋多巴的作用，瑞典医师Tergard等人报导阿扑吗啡可治疗帕金森病症状失控期。22名44-76岁的患者(平均患者9.8年)。每天发生影响活动的“症状失控阶段”。研究中，患者仍继续按原常规治疗。一旦他们发现“症状失控”，就立即用笔型自动定量注射器给他们皮下注射阿扑吗啡，10mg/ml，直到每日剂量达100mg。用阿扑吗啡后，典型的PD症状立即减轻。 美多巴新剂型在帕金森病中的临床应用： 1998年3月，第二次全国帕金森病专家研讨会在上海召开，与会专家来自全国18个城市，代表了我国帕金森病研究的最高水平，会议就规范帕金森病的治疗方案及美多巴新剂型-水溶型美多巴的临床治疗范围等方面进行了热烈的讨论。会上肯定了新剂型的独特作用与优势，水溶型美多巴的诞生为更好地控制帕金森病提供了新的手段。 回顾治疗帕金森病(PD)几十年的历史，50年代我们主要是用安坦、东莨菪碱。用胆碱受体阻断药物来调节乙酰胆碱的相对过剩是被动消极的措施，甚至在某些方面会影响乙酰胆碱的正常生理功能。治疗PD的基本方法是补充中枢神经系统多巴胺(DA)之不足。由于DA不足能透过血脑屏障，故给予DA前体药-左旋多巴，由肠道吸收后进CNS，经脱羧转化成DA发挥作用。60年代末，国外有了左旋多巴，而我国开始用左旋多巴治疗PD是在70年代末直到目前，左旋多巴仍是公认的不可替代的抗PD的关键药物。 左旋多巴虽得到广泛应用，但不少病人并未能到得预想的疗效，因为他们无法接受为获得临床症状改善所必须的大剂量左旋多巴，除有精神症状外，治疗期间的恶心、呕吐是常见并发症。左旋多巴和外周脱羧酶抑剂联合应用(美多巴、心宁美)，标志前治疗上的一个重要进展，从而可以减少左旋多巴的用量，减少外周副作用的发生率。开始用美多巴时疗效非常好，经治疗后病人可以减少僵化现象，运动不能现象，有的病人效果可以持续7年之久，有的用了3-5年后，药物疗效呈进行性下降。英国的一项研究显示，仅有40%患者能维持他们最初的临床改善程度，这提示是疾病不断进展，或者是对左旋多巴长期治疗产生了耐受，并引起了所谓“长期综合征”：(1)“清晨运动不能”，又称“晨僵”：长的2-3小时动不了，起不来，短的1小时。由于中枢神经内药物贮存不足所致(吃了药不能马上解决)。同时还包括疗效“耗尽”现象，又称剂末现象，即在每次给药后的固定时间内出现运动功能下降，而用药后又获改善，系左旋多巴血药浓度变化的结果。(2)“开-关”现象：运动不能和运动改善之间交替变化，不能预测。(3)“午后运动不能”：又称午后“关闭”，即正常情况下有效的左旋多巴剂量却不能产生预期疗效，午睡后起不来。由于午饭后影响胃排空，药物不能吸收发挥作用。很多学者证实，左旋多巴片剂可在胃内滞留达4小时之久，而未发挥任何临床效应。(4)舞蹈-手足徐动症：与左旋多巴血浓度及多巴受体兴奋性不平衡密切相关。(5)肌阵挛：尤其在夜间和弥散型疼痛，常与上述症状伴随出现。任何影响左旋多巴血浆阈值浓度因素，均可表现出治疗作用的丧失(关闭状态)。 吞咽障碍：有的PD患者发生吞咽困难，食物滞留在嗓子，固体食物吞咽较液体食物更困难，如给药片，有的滞留在喉头、食道，有的在胃中滞留。因为受到PD影响，食道本身也存在多巴胺受体-神经传导异常，肌肉运动不协调，吞咽活动的口咽相和食管相功能失常引起。 “长期综合征”对患者是很痛苦的，特别在合并疼痛，肌张力障碍，或焦虑症者，这些“关”的时间常发生在下午，因此下午常为白天最痛苦的时刻，但病人诉说用几次单一剂量的左旋多巴在下午是无效的，用DA受体激动剂有部分或短暂的疗效，皮下注射阿朴吗啡虽然有效，但难于应用。 如今诞生了美多巴新剂型-美多巴水溶剂型，将使美多巴治疗帕金森症的疗效迈上一个新台阶。美多巴水溶剂型，又名多巴丝肼水溶片，商品名美多巴快Madopar Dispersible(DM)。 成份：同美多巴标准片含有100mg左旋多巴+25mg苄丝肼。 适应症：在“关”状态时的吞咽困难、起效慢的患者(“开”期延迟) (剂初运动障碍)，餐后“关”状态肌张力障碍。DM在药动学方面具有独特的优势，具有达峰时间短，快速起效，能缩短“开”状态的潜伏期，餐后用药不影响峰值，能显著改善餐后“关”的状态，体内清除时间与标准型一致，但增加了左旋多巴的生物利用度。一系列难治的PD症状可得到缓解，尤其适用于晨僵、“开”潜伏期延长、午后“关闭”(午后运动不能)、吞咽困难等PD患者。 服用方法：把药片溶解于25-50ml的温开水中，数分钟即成乳白色液体，服用前遥匀，于半小时内服用。根据患者个体化需要服药。根据需要和其它剂型合并用药。如DM起效快，HBS(美多巴缓释片)的作用时间明显长于普通片，便于末现象和症状波动的减轻。DM和HBS合用，可以消除起效慢与症状波动的问题，较标准型更容易耐受。 DM起效快，还可以作为诊断性治疗用药，诊断是不是PD，DM可在10分钟左右起效，用药30分种达到高峰，将125mg的DM溶解在100ml水中，用药后1小时，如果Webster评分下降40%以上，可认为有效。30分钟内一般可以作出是否为PD的判断，同时可以预测美多巴的临床疗效(现在误诊率高，约70%误诊，误诊为抑郁型、老年病等)。 |