注射用奥沙利铂说明书
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  发布时间：2007-04-09 09:57:37

    注射用奥沙利铂说明书
    【药品名称】
    通用名 注射用奥沙利铂
    商品名 乐沙定®
    英文名 Oxaliplatin for Injection
    英文商品名 Eloxatin®
    汉语拼音 Zhusheyong Aoshalibo
    主要成份 奥沙利铂
    化学名称 （1R，2R）-（1，2-环己烷二胺-N，N\）[乙二酸（2-）-O，O\] 络铂
    结构式

    分子式 C8H14N2O4Pt
    分子量 397.3
    【性状】
    白色或类白色冻干粉
    【药理毒理】
    药效学特性
    细胞抑制剂
    （L：抗癌药物-免疫抑制剂-铂类）ATC编号： L01XA03
奥沙利铂属于新的铂类抗癌药，其中铂原子与1，2二氨环己烷（DACH）及一个草酸基结合。奥沙利铂是单一对映结构体。顺式-[草酸（反式-1-1-1，2-DACH）铂]。 休闲 居 编 辑

    奥沙利铂在多种肿瘤模型系统，包括在人结直肠癌模型中，都表现出广谱的体外细胞毒性及体内抗肿瘤活性作用。体内、体外试验也证实在顺铂耐药的肿瘤模型中，它仍然有效。
在体内和体外研究中，均可观察到奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合应用相加或协同的细胞毒作用。关于奥沙利铂的作用机制，虽然尚未完全清楚，但已有研究表明，奥沙利铂通过产生水化衍生物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成，产生细胞毒作用和抗肿瘤活性。
有关初治的转移性结直肠癌病人的研究经验表明，奥沙利铂（85 mg/m2每2周重复）与5-氟尿嘧啶/亚叶酸（甲酰四氢叶酸）联合应用，同单独用5-氟尿嘧啶相比，其有效率提高一倍还多（49% VS 22%），无进展生存期也有所延长（8.2 VS 6个月）。在生活质量的改善方面，二者的差别无统计学意义。但是，就总的健康状况和疼痛情况而言，对照组的生活质量评分要优于奥沙利铂治疗组，治疗组的恶心、呕吐状况较对照组更严重。
    在初治的转移性结直肠癌病人中，给予奥沙利铂130 mg/m2，每3周1次，联合应用5-氟尿嘧啶/亚叶酸（甲酰四氢叶酸），与单独使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸（甲酰四氢叶酸）同样作了比较和评估。其有效率与\每2周1次，每次85 mg/m2\方案相同。奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸（甲酰四氢叶酸）组的有效率要高一倍多（34% VS 12%），并可以延长无进展生存期（ 8.3 VS 4.2个月）。
但是，两方案的安全性不同，两个方案比较列表如下：

    造血系统 （占病人总数的百分率）
    奥沙利铂与5-氟尿嘧啶/CF联合 85 mg/m2每2周重复 130 mg/m2每3周重复（EFC2961）
    所有级别 3级 4级 所有级别 3级 4级
    贫血 83 4 <1 38 1 0
    中性粒细胞下降 66 25 13 32 2 0
    血小板下降 76 3 <1 32 1 0

    消化系统（占病人总数的百分率）
    奥沙利铂与5-氟尿嘧啶/CF联合 85 mg/m2每2周重复 130 mg/m2每3周重复
    所有级别 3级 4级 所有级别 3级 4级
    恶心、呕吐 71 11 1 89 20 5
    腹泻 58 7 3 86 35 8
    粘膜炎 42 7 1 62 9 1

    在每3周重复的方案中，消化道副反应的发生率更高。
腹泻的发生率将随着治疗周期的重复而降低。中等程度的发热和感染（1度和2度）在每3周重复的方案中的发生率较低（分别为2%和6%）。
神经系统毒性的发生率与神经功能障碍的发生率相似，当累积剂量接近800mg/m2(6个周期)时，其发生率接近15%。
在每3周重复的方案中，其剂量调整的原则与2周重复的方案相同（将剂量从130 mg/m2减至100 mg/m2）。
奥沙利铂作为二线治疗的有效率还未进行评估。在一项Ⅱ期临床研究中，对于接受5-氟尿嘧啶治疗后，确认病情进展的病人，在相同的5-氟尿嘧啶方案中加用奥沙利铂可以获得20%的有效率，且至少有30%的病人维持6个月的病情无进展。

    临床前安全性研究资料
    作为单药和多种剂量在临床前对多种动物(包括小鼠、大鼠、狗和/或猴)，进行靶器官的研究，它们包括：骨髓、消化系统、肾脏、睾丸、神经系统，以及心脏等。在动物中观察到的靶器官毒性除了心脏以外，其它的毒性反应与其它含铂类药物、DNA损伤和其它用于人癌症治疗的细胞毒药物产生的毒性一致。心脏毒性仅在狗中见到，包括电生理异常导致的致命性室颤。心脏毒性对狗有特异性，不仅因为它仅仅发生在狗身上，而且因为引起狗死亡的心脏毒性的相似剂量（150 mg/m2）在人类可以很好地耐受。
奥沙利铂在哺乳动物中可以导致基因突变，在大鼠中可以产生胎鼠致死性的毒副作用。也有人认为奥沙利铂有可能是一种致癌物，尽管尚无此方面的研究。

    【药代动力学】
    复合物中每个单个活性成份的药代动力学尚未确定。给予奥沙利铂130 mg/m2，静脉输注2小时，每3周1次，共5个周期时，其超滤铂(未结合的有活性和无活性的铂类片段的混合物)药代动力学如下：

    Cmax(mg/ml) Tmax(h) AUC0-48(mg/ml.h) AUC0-inf(g/ml.h)
    血浆超滤液平均值SD 1.210.10 2 8.202.40 11.94.60

    T1/2α(h) T1/2β(h) T1/2γ(h) Vss(1) Cl(1/h)
    血浆超滤液平均值SD 0.280.06 16.32.90 27319.0 582261 10.13.07
    平均AUC0-48, Cmax值在第5周期计算
    平均AUC0-inf Vss和Cl值在第1周期计算
    T1/2：为平均值，在所有周期中用室性分析法计算

    在2小时输液结束时，15%的铂存在于体循环中。剩余的85%迅速扩散到组织内或随尿排出。由于奥沙利铂可与红细胞和血浆蛋白进行不可逆的结合，导致结合物的半衰期接近红细胞和血浆白蛋白的自然寿命。85 mg/m2每2周1次或130 mg/m2每3周1次，未见到血浆超滤液中有蓄积现象，第1周期中可以保持稳定状态。个体间及个体内差异通常较低。在体外，生物转化被认为是非酶性降解的结果。尚无证据表明细胞色素P450介导了二氨基环己烷环的分解代谢。

    奥沙利铂在病人体内要进行充分的生物转化。2小时输注结束后，血浆超滤物中检测不到完整的药物。几种细胞毒性生物转化产物包括一氯化物、二氯化物和二水合二氨基环己烷基铂类成分等，均可在外周循环系统中检测出来，稍后，还可发现许多非活性的结合物。
铂类主要经尿排出，多在用药后48小时内清除。第5天时，大约有54%随尿排出，只有不到3%随粪便排出。
当肾功能不全，清除率明显下降，如从17.6±2.18 l/h降到9.95±1.91 l/h时，其分布体积也显著下降，从330±40.9L降到241±36.1L，统计学上有显著差异。严重肾功能不全时，对铂类清除率的影响尚未进行评估。

    【适应症】
    与5-氟尿嘧啶和亚叶酸（甲酰四氢叶酸）联合一线应用治疗转移性结直肠癌

    【用法用量】
    剂量：
    限成人使用
    作为一线治疗，奥沙利铂的推荐剂量为85 mg/m2 （静脉滴注）每2周重复一次，应按照病人的耐受程度进行剂量调整（见【注意事项】中\警告和特殊注意事项\）。
    奥沙利铂应在输注氟尿嘧啶前给药
    将奥沙利铂溶于5%葡萄糖溶液250ml至500ml中，持续静脉滴注2-6小时
    奥沙利铂主要用于以5-氟尿嘧啶持续输注为基础的联合方案中。在双周方案中，5-氟尿嘧啶采用推注与持续输注联合的给药方式。

    危险人群：
    l 肾功能不全者
    乐沙定尚无用于严重肾功能不全患者的资料（见【禁忌】）。中度肾功能不全者，开始治疗时可给予推荐的正常剂量（见【注意事项】中\警告和特殊注意事项\）。对于轻度肾功能不全者，无需调整剂量。
    l 肝功能不全者
    对于有严重肝功能不全者，奥沙利铂应用尚无研究。对于治疗开始时肝功能检查不正常的患者人群，应用奥沙利铂，未出现急性毒性的增加。在临床研究中，对肝功能异常者不需要进行特别的剂量调整。
    l 老年患者
对于年龄超过65岁的患者，奥沙利铂作为单药或与5-氟尿嘧啶联合应用，都未加重严重毒性反应。因此，对于老年患者，没有特殊的剂量调整。

    用法：
    奥沙利铂用于静脉滴注。
    奥沙利铂使用时无需水化。
    将奥沙利铂溶于5%葡萄糖溶液250-500ml中，通过外周或中央静脉滴注2-6小时。奥沙利铂必须在5-氟尿嘧啶前滴注。
    如果漏于血管外，必须立即终止给药。

    使用指导
    奥沙利铂必须在使用前配制和进一步稀释。必须用规定的溶液来溶解和稀释冻干粉制剂。 使用操作说明
    使用和配制奥沙利铂时的各种注意事项同其它细胞毒药物一样。

    操作指导
    医务人员和护士在处置这一细胞毒药物时，要求每一步都十分小心，以保证自己和周围环境的安全。

    细胞毒药物注射溶液的配制必须由经过专业训练、并有医药知识的专业人士来进行，以确保环境的安全，尤其是配制者自身的安全。为达到这一目的，需要一个专用的区域。在这一区域内禁止吸烟、吃东西和喝水。配制者必须有良好的装备。要有长袖的工作服、防护面具、帽子、防护眼镜、一次性消毒手套，工作台要有防护罩，废弃物应有专门的置放容器。病人的排泄物和呕吐物必须妥善处理。怀孕妇女应避免接触细胞毒药物。任何打破的容器，必须当作污染物同样小心的处理。污染的废物应在贴有标签的硬质容器中焚烧掉。见下面?quot;废弃物处理\部分。如果奥沙利铂浓缩物、配制的溶液或注射液，接触到皮肤，应立即用大量的水冲洗。

    使用时的特殊注意事项
    l 不要使用含铝的注射材料
    l 未稀释不能使用
    l 不要与盐溶液或任何含氯的盐溶液混合
    l 不要与其它任何药物混合或经同一个输液通道同时使用，（特别是5-氟尿嘧啶和亚叶酸（甲酰四氢叶酸））。奥沙利铂输完后用液体冲洗通道。
    l 只能使用推荐的溶剂（见后）。
    l 如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且应该按照法规要求对危险品的处理原则进行销毁。

    溶液的配制
    l 配制溶液时应使用注射用水或5%葡萄糖溶液
    l 50mg包装需加入10ml溶剂，使奥沙利铂浓度达到5.0mg/ml。
    l 100 mg包装需加入20ml溶剂，使奥沙利铂浓度达到5.0mg/ml。
    在2℃到8℃及30℃时，其物理和化学稳定性可以保证48小时。
    从微生物学角度，配制的溶液必须立即用5%葡萄糖溶液稀释。如果不立即稀释，使用者必须保证使用前其贮存的时间和条件，正常情况下在2℃到8℃之间不应超过24小时，除非配制是在可控、确认无菌的条件下进行。
    使用前应检查其透明度，只有澄清的没有沉淀的溶液才能使用。
    本品为单次使用，任何剩余的溶液应丢弃掉。

    注射前稀释
    配制的溶液，立即用250-500ml 的5%的葡萄糖溶液稀释，然后静脉输注，从微生物学和化学角度看，此溶液应立即使用。
    使用前应检查其透明度，只有澄清而无沉淀的溶液才能使用。
    本品为单次使用，任何剩余的溶液应丢弃掉。
    无论配制或稀释，都不能用含氯化钠的溶液。

    输注
    奥沙利铂应用时不需要预先水化。奥沙利铂稀释于250-500ml 的5%的葡萄糖溶液中，必须通过外周或中央静脉滴注2-6小时。
当奥沙利铂与5-氟尿嘧啶合用时，奥沙利铂应先于5-氟尿嘧啶使用。

    废弃物处理
用于配制、稀释以及注射用的所有的物品，必须按照符合危险废弃物处理的相关法律规定的医院内细胞毒药物的标准处理方法进行销毁。

    【不良反应】
    在244例奥沙利铂单剂量治疗病人，1500例用奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合治疗的转移性结直肠癌病人中对其不良反应进行了评估，结果如下。
    造血系统
    奥沙利铂单药（130 mg/m2每3周重复），很少引起3-4级造血系统毒性。（占病人总数的百分率）
    奥沙利铂单药 所有级别 3级 4级
    贫血 64 3 <1
    中性粒细胞减少 15 2 <1
    血小板减少 41 2 <1
    当奥沙利铂与5-氟尿嘧啶和亚叶酸（甲酰四氢叶酸）联合使用时，中性粒细胞减少和血小板减少的发生率要高于单用5-氟尿嘧啶/亚叶酸（甲酰四氢叶酸）治疗的发生率。（占病人总数的百分率）
    奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合用药 85 mg/m2每2周
    所有级别 3级 4级
    贫血 83 4 <1
    中性粒细胞减少 66 25 13
    血小板减少 76 3 <1

    消化系统
    单独应用奥沙利铂治疗（130 mg/m2，每3周）可引起恶心、，呕吐和腹泻，通常不太严重。（占病人总数的百分率）
    单独应用奥沙利铂 所有级别 3级 4级
    恶心、呕吐 69 12 2
    腹泻 41 4 <1
    粘膜炎 4 <1 <1
    肝功能异常 46 10 2

    建议给予预防性和/或治疗性的止吐药。
当奥沙利铂与5-氟尿嘧啶（有或没有亚叶酸（甲酰四氢叶酸））联合使用时，腹泻和粘膜炎的发生率和程度较单独用5-氟尿嘧啶时显著增加。（占病人的百分率）

    奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联用 85 mg/m2每2周
    所有级别 3级 4级
    恶心/呕吐 71 11 1
    腹泻 58 7 3
    粘膜炎 42 7 1
    在奥沙利铂治疗期间通常会出现1到2级的肝脏转化酶升高。
在一项随机研究中显示，5-氟尿嘧啶/亚叶酸（甲酰四氢叶酸）和5-氟尿嘧啶/亚叶酸（甲酰四氢叶酸）+奥沙利铂两组3-4级肝脏转化酶升高的发生率相似。

    神经系统
    奥沙利铂的剂量限制性毒性反应是神经系统毒性反应。主要表现在外周感觉神经，表现为肢体末端感觉障碍或/和感觉异常。伴或不伴有痛性痉挛，通常遇冷会激发。这些症状在接受治疗的病人中的发生率为85-95%。在治疗间歇期，症状通常会减轻，但随着治疗周期的增加，症状也会逐渐加重。
病人症状持续的时间，疼痛和/或功能障碍的发生程度是进行剂量调整的指征，甚至有时需要终止治疗（见【注意事项】中\警告和特殊注意事项\）。
    功能障碍包括不能完成精细动作，此与感觉障碍有关。当累积剂量接近800 mg/m2（即，10个周期）时，出现功能障碍的危险性接近15%或略少。当治疗停止后，神经系统症状通常可以改善。

    在奥沙利铂治疗期间有急性喉痉挛的报导。根据临床研究和药理学数据估计，它的发生率在1%和2%之间。通常在给药后几小时内出现，并多发于遇冷时。表现为主观上感觉吞咽困难和呼吸困难，但没有任何呼吸道梗阻的客观依据（缺氧、喉痉挛、支气管痉挛）。也曾报道出现颌痉挛，舌部感觉异常以及随后可能出现的语言障碍和胸闷等症状。虽然发生以上症状时，可以给予抗组胺药和支气管扩张剂，但即使不做任何处理，这些症状也可以迅速逆转。在以后的治疗中延长输注时间（见【注意事项】中\警告和特殊注意事项\），可以减少症状的发生率。
在奥沙利铂的治疗中，也有报道曾出现其它的一些神经系统症状如深反射的消失和Lhermittes\s征。

    变态反应：
    一些罕见的变态反应，包括皮肤红斑到过敏性休克等，已经在其它铂类衍生物中有描述。在临床应用中，奥沙利铂发生过敏反应的机率是0.5%。上市后应用的经验表明，这种反应的发生率同临床试验时比较，并未见增高。

    其它反应
    奥沙利铂耳毒性的发生率不到1%。尚无严重听力损伤的报导。
    肾功能异常的比例，据报道约为3%,但发生3到4级肾功能不全的比例不到1%。
    在注册临床和上市后研究中，没有关于奥沙利铂引起严重的室性心律失常的报道。
    奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合应用时，36%的病人会有中度发热，此外，23%的病人会出现1-2度的感染，
    炎发热性中性粒细胞减少发生率小于2%。
    奥沙利铂单药治疗时，中度脱发发生率为2%。和5-氟尿嘧啶联合使用时脱发发生的比例并不比5-氟尿嘧啶单药治疗时高。
    奥沙利铂有轻微的致糜作用，曾有报道部分病人出现轻度到中度的局部炎性反应（见【注意事项】中\警告和特殊注意事项\）。
    有报道，在奥沙利铂的治疗过程中，不到0.1%的病人在用药期间出现一过性的视力下降。

    【禁忌】
    奥沙利铂禁用于以下病人：
    l 已知对奥沙利铂过敏者；
    l 孕妇和哺乳期妇女；
    l 在第1疗程开始前已有骨髓抑制者，如：中性粒细胞计数<2×109/L和/或血小板计数<100×109/L；
    l 在第1疗程开始前有周围感觉神经病变伴功能障碍者；
    l 有严重肾功能不全者（肌酐清除率低于30ml/min）

    【注意事项】
    警告和特殊注意事项

    l 奥沙利铂未表现出肾脏毒性。然而，对中度肾功能不全病人应用尚缺乏足够的安全性研究的资料。因此，必须慎重权衡利弊选择合适的病人使用。在对此类病人用药时，必须密切监测肾功能，并按照毒性大小调整剂量。
    l 对于有铂类化合物过敏史的病人，应监测过敏症状。一旦发生任何过敏样反应，应立即停止给药，并给予积极的对症治疗。禁止再用奥沙利铂。
    l 奥沙利铂致糜作用轻微。然而，一旦漏于血管外，应立即终止滴注，并局部对症治疗。
    l 奥沙利铂的神经系统毒性应进行仔细监测，特别是与其它有神经系统毒性的药物合用时。每次治疗前都要进行神经系统检查，以后定期复查。
    l 如果在2小时内滴注完奥沙利铂，病人出现急性喉痉挛（见【不良反应】），下次滴注时，应将滴注时间延长至6小时。
    l 如果病人出现神经系统症状（感觉障碍、痉挛），那么依据症状持续的时间和严重程度推荐以下方法调整奥沙利铂的剂量。
    e 如果症状持续7天以上而且较严重，应将奥沙利铂的剂量从85mg/m2减至65 mg/m2。
    e 如果无功能损害的感觉异常一直持续到下一周期，奥沙利铂的剂量从85 mg/m2减至65 mg/m2。
    e 如果出现功能不全的感觉异常一直持续到下一周期，应停止应用奥沙利铂。
    e 如果在停止使用奥沙利铂后，这些症状有所改善，可考虑继续奥沙利铂治疗。
    l 消化道毒性，主要表现为恶心和呕吐，建议给予预防性和/或治疗性止吐用药。
    l 如果出现血液学毒性（嗜中性粒细胞<1.5×109/L或血小板<50×109/L），下一周期的治疗应推迟，直到血液学指标恢复到正常的水平。每次治疗前应进行全血细胞计数和白细胞分类。
    l 如果奥沙利铂与5-氟尿嘧啶（联合或不联合亚叶酸（甲酰四氢叶酸））合用，应根据5-氟尿嘧啶相关的毒性作相应的剂量调整。
    l 如果出现WHO 4级腹泻，3-4级中性白细胞减少症（中性白细胞粒细胞<1.0×109/L），3-4级血小板减少症（PLT<50×109/L），则奥沙利铂的剂量要减少25%。而且5-氟尿嘧啶的剂量也应相应减少。

    配伍禁忌
    l 不要与碱性药物或溶液（特别是5-氟尿嘧啶的碱性溶液，氨丁三醇）或氯化物包括任何浓度的氯化钠一起使用。
    l 不要与其它药品混合
    l 奥沙利铂与铝接触后会降解，使用奥沙利铂时不能用铝制容器。 对驾驶人员及使用机械人员的影响
尚无资料。

    【孕妇及哺乳期妇女用药】
    目前尚无资料确定奥沙利铂在孕妇中使用的安全性。根据临床前的经验，临床推荐剂量的奥沙利铂可以致死和/或致畸。因此，在孕妇中，不主张用奥沙利铂。只有在对胎儿的危险性进行了充分的评价并征得了病人的同意后，方可考虑使用奥沙利铂。
通过乳汁排出的研究尚未进行。奥沙利铂禁用于哺乳期。

    【儿童用药】
    目前尚无资料确定其在儿童中应用的安全性。

    【老年患者用药】
对于年龄超过65岁的患者，奥沙利铂作为单药或与5-氟尿嘧啶联合应用，都未加重严重毒性反应。因此，对于老年患者，没有特殊的剂量调整。

    【药物相互作用】
    在接受5-氟尿嘧啶治疗前已接受单剂量奥沙利铂85mg/m2治疗的病人，给予5-氟尿嘧啶的水平没有什么变化。
体外研究证明，下列药物不影响奥沙利铂与血浆蛋白的结合：红霉素、水杨酸盐、格拉司琼、紫杉醇和丙戊酸钠等。

    【药物过量】
    药物过量尚无解毒剂可供使用。一旦出现用药过量时，不良反应会加剧，应开始血液学监测，并进行对症治疗。

    【规格】
    奥沙利铂50mg/瓶，100mg/瓶

    【包装】
    玻璃瓶，氯丁基橡胶盖，1瓶/盒

    【有效期】
    上市包装的产品有效期：3年

    原包装瓶中配制的溶液：
    原包装瓶中配制的溶液，其物理和化学的稳定性在2℃-8℃之间和30℃时可保持48小时。从微生物学角度看，溶解的溶液应立即稀释。如果   不立刻稀释，那么使用者应注意，在使用前放置的时间在2℃到8℃之间不应长于24小时，除非配制是在可控制的确认为无菌的条件下进行。

    制备完成的输注液
    从微生物和化学角度看，配制的溶液应立即输注。

    【贮藏】
    包装好的产品：没有贮存的特殊警告。
    配制的溶液：如果不立即稀释，应贮存在2℃到8℃之间，不超过24小时。
    稀释的溶液：应立即使用。
    使用前检查其透明度，只有澄清而无杂质的溶液才能使用。
    该产品仅供单次使用，任何剩余的溶液均应丢弃。

    【进口药品注册证号】
    【进口药品分包装批准文号】