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各类抗生素与抗菌药耐药菌发展迅速 近年来，各类抗生素与抗菌药耐药菌发展迅速。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）、耐青霉素肺炎链球菌（ＰＲＳＰ）、耐万古霉素肠球菌（ＶＲＥ）、超广谱β－内酰胺酶（ＥＳＢＬ）、ＡｍｐＣ酶与金属β－内酰胺酶（ＭＢＬ）产生菌、多种耐药性结核杆菌（ＭＤＲＭＴ）等的出现，给临床治疗造成严重困难，因而国内外都更加关注抗耐药菌药物的研发。中国医学科学院医药生物技术研究所张致平教授介绍了为控制耐药菌感染、探索抗耐药菌药物采用的三种基本策略。 休 闲 居 编 辑 －－积极研发创新抗菌药物 张致平说，研究具有新型化学结构、新作用机制、新作用靶位的新抗菌药是克服病原菌耐药性的有效途径。近年已有三种主要抗革兰氏阳性（Ｇ＋）耐药菌的新药和两种具有新作用机制的强力抗真菌抗生素上市，还有一些颇具前景的化合物正在研究之中。 新链阳霉素（奎奴普汀／达福普汀３０∶７０）由链阳霉素经修饰制得。与细菌核糖体５０Ｓ亚基结合，抑制蛋白合成。对Ｇ＋菌有很强的抗菌作用，包括ＭＲＳＡ、ＰＲＳＰ、ＶＲＥ。 利奈唑酮为全新的合成的恶唑烷酮类化合物。与细菌核糖体结合，妨碍翻译过程中７０Ｓ′起始复合物的形成，抑制蛋白质的合成。对葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌等Ｇ＋菌有强大的抗菌活性，对ＭＲＳＡ、ＰＲＳＰ、ＶＲＥ仍然保持高度活性。 达托霉素为酸性脂肽类抗生素，通过改变细菌细胞膜电位，阻断细胞膜输送氨基酸，干扰肽聚糖合成。对各种Ｇ＋球菌，包括ＭＲＳＡ、ＶＲＥ等有强大杀菌作用。 卡泊芬净由ＰｎｅｎｕｍｏｃａｎｄｉｎＢ０半合成制得的半合成脂肽类抗生素，抑制β－１，３－葡聚糖合成酶活性比原抗生素强７０～１００倍。对曲霉菌属和念珠菌属有强大的抗真菌作用，对若干丝状真菌也有作用。 米卡芬净由ＰｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎＡ０修饰制得。对念珠菌属、曲菌属具有广泛抗真菌作用，对耐氟康唑与依曲康唑的念珠菌亦有作用。对念珠菌的作用是杀菌，对曲霉菌属则是抑制发芽与菌丝延长。 －－现有药物的结构修饰 在作用机制和耐药机理与构效关系研究成就的指导下，修饰现有抗生素与合成抗菌药的结构，是寻找抗耐药性细菌药物的另一重要途径。 张致平介绍，近年经结构修饰开发成功的新药有抗生素３种（泰利霉素、比阿培南、益他培南），合成抗菌药４种（巴洛沙星、帕珠沙星、鲁利沙星、吉米沙星），抗真菌药两种（伏立康唑、磷氟康唑）。 β－内酰胺类抗生素克服β－内酰胺类抗生素耐药菌的策略有三：一是β－内酰胺酶抑制剂与抗生素合用，保护抗生素免遭分解；二是修饰抗生素结构，降低酶底物结构适应性；三是修饰抗生素结构，增强青霉素结合蛋白的亲和力。如比阿培南和益他培南就是通过改变青霉素主核，降低底物结构适应性而研发的新抗生素。 氨基糖苷类抗生素的耐药机制是细菌产生氨基糖苷磷酸转移酶、乙酰转移酶、核苷转移酶等修饰酶，使特定的羟基或氨基发生磷酸化、乙酰化或腺苷化而失效。因此，选择地消去氨基糖苷分子中的某些羟基、烷化氨基、以羟基氨基酸酰化特定的氨基，可有效地克服耐药性。如地贝卡星、奈替米星、阿米卡星、阿贝卡星等。 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素耐药机制为：作用靶位变异，降低大环内酯对核糖体的亲和性；细菌细胞膜渗透性降低；主动外排进入菌体内的药物；产生分解大内酯环或修饰特定基团的灭活酶等。在克服耐药性探索中发现酮内酯、酰内酯、去氢内酯、大环内酯－４′－氨碳酸酯四个系列有前景的结构。如２００１年上市的具有酮内酯结构的泰利霉素对大环内酯耐药菌尤其对肺炎球菌有很强的作用，用于呼吸系统感染。 喹诺酮类抗菌药近年来上市的喹诺酮类药物有莫替沙星、佳替沙星、吉米沙星，正在开发中的有西他沙星、ＤＣ－７５６、ＤＱ－１１３、ＤＷ－２８６、ＨＳＲ－９０３、Ｔ－３８１１等。如吉米沙星可均衡地作用于两个靶位（细菌ＤＮＡ促旋酶与ＤＮＡ拓扑异构酶ＩＶ），抗菌性能优于现有应用品种。巴洛沙星抗葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌等Ｇ＋菌的活性比氧氟沙星、环丙沙星强，与妥舒沙星相似，对支原体、衣原体的活性也比氧氟沙星、环丙沙星强。 唑类抗真菌药近年上市可用于深部真菌感染的唑类抗真菌新药有伏立康唑、磷氟康唑。伏立康唑对耐氟康唑的念珠菌属有良好作用，抗曲霉菌属作用比依曲康唑强，适用于侵袭性曲霉菌病及严重真菌感染。磷氟康唑是氟康唑的前药，溶解性好，可减少输液量，减轻循环系统负担，适用于念珠菌属、隐球菌属真菌引起的真菌血症、呼吸、消化道、尿路真菌病、腹膜炎、脑膜炎等。 －－研发抗菌药物辅助剂 张致平指出，除对抗菌药物自身的研究不断深入外，现在很多研究机构已经将重心转移到那些对抗菌药物发挥抗感染作用有协同、调节作用的辅助剂研究上。比较被人们关注的抗菌药物辅助剂主要有下列几种。 抗菌增强剂。β－内酰胺增强剂ＭＣ－２７０２５２、ＭＣ－２００６１６与β－内酰胺类抗生素并用可使抗ＭＲＳＡ的最小抑菌浓度大幅度下降。抗真菌增强剂ＤＵ－６８５９ａ本身无抗真菌活性，但与两性霉素Ｂ、唑类抗真菌药合用对白色念珠菌有明显的增效作用。 抗生素灭活酶抑制剂。临床分离的β－内酰胺类抗生素耐药菌绝大多数是β－内酰胺酶产生菌，并用β－内酰胺酶抑制剂当可克服此种耐药性。近年来发现的新β－内酰胺酶抑制剂有Ｃ型β－内酰胺酶抑制剂，金属β－内酰胺酶抑制剂，抑制Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ型酶的广谱β－内酰胺酶抑制剂。 增强药物膜渗透性。在抗生素作用下，细菌外膜发生变异，药物不能渗入，是细菌出现耐药性的普遍机制之一。设法启动新的通透孔道，提高药物渗透性，或并用渗透性促进剂均可改善此种耐药性。若干带有儿茶酚或羟吡酮部分结构的头孢菌素，如ＬＢ－１０５１７与ＭＴ－０７０３－Ｓ等可经由铁转运体系介导透过菌膜，对起因于Ｐｏｒｉｎ蛋白变异的亚胺培南耐药性绿脓杆菌有抗菌活性，对耐氧氟沙星的绿脓杆菌亦有作用。 外排泵抑制剂。细菌细胞膜上存在一类蛋白，在能量支持下，可将药物选择或非选择性地泵出胞外，使菌体内的药物浓度降低而导致耐药。这是细菌获得耐药性的又一普遍机制。抑制此类蛋白（外排泵）可改善耐药性。近年发现多种外排泵抑制剂，如Ｔｅｔ泵抑制剂１３－ＣＰＴＣ与多西环素合用可抗耐四环素的大肠埃希菌等细菌。ＮｏｒＡ泵抑制剂ＩＮＦ－２７１可抑制ＮｏｒＡ泵，增强环丙沙星对ＮｏｒＡ表达细菌与多重耐药性金黄色葡萄球菌的活性。 （新华社提供，未经许可，严禁转载） |